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      作者:陳竹沁 來源:澎湃新聞 發布時間:2022/8/26 19:12:17
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      未來科學大獎新晉得主李文輝:科研不是繞操場跑步,而是登山

       

      接到未來科學大獎生命科學獎獲獎電話時,李文輝正在和大家一起給自己的博士導師過生日,席間十分熱鬧,他的心情卻頗為平靜。發現乙肝病毒(HBV)受體鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白(NTCP),被譽為乙肝病毒研究領域四十多年的里程碑,距今已有十年。比起接受訪談,他更想把時間花在具體的科研工作上,取得更多的進展。

      獲獎后實驗室的聚會上,李文輝樂呵呵地向學生們講起了“老故事”。2008年4月,從美國歸來入職北京生命科學研究所半年多,他就開始忙著找實驗動物樹鼩。這是唯一能夠自然感染人類乙肝病毒的非靈長類哺乳動物,最初所里還沒有建立專門的飼養設施,而是寄放在倉庫,晚上有野生動物跑進來,樹鼩們受到驚嚇,有些竟撞得頭破血流而死,還是所里支持他們加建了樹鼩飼養設施。

      經過五年的潛心攻堅,李文輝團隊發現了NTCP,幫助揭開了乙肝領域的歷史幾大謎團,包括乙肝病毒感染肝臟細胞的組織特異性、感染的易感人群以及種屬特異性。

      “做正確的事情,即使它很難。碰到困難,解決困難,你自己也在成長。”李文輝在獲獎后接受媒體群訪時表示,探索性科學研究就像一場登山探險,需要一步一步往上走,而不是繞著操場跑步。他最看重的是對科學的實質性貢獻,希望團隊的年輕人具有科學品味,向高峰挑戰,“有的人可能每走幾步,就停下來寫游記,但我們更期望一直往上走,看到前所未見的風景以后,再給大家匯報。”

      廣譜抗新冠藥物背后的“科學洞見”

      選擇生命科學為畢生志業,有一段家學淵源。李文輝的父親是生物學老師,母親是醫生,小時候家里書架上放的都是生物和醫學的書,他會隨手拿起來翻讀。他對顯微鏡下的東西尤其感興趣,隨手畫出來之后,媽媽還會稱贊“看起來像模像樣”。

      早在蘭州醫學院預防醫學系讀大四時,李文輝在傳染病科實習,每天查房都會看到大量乙肝患者,那時的醫生還會善意隱瞞肝炎可能會發展為肝硬化、肝癌的事實。面對病人痛苦而無助的表情,李文輝心里埋下了一個心愿:中國的乙肝患者這么多,而又缺乏有效的藥物,我們應當去面對它、解決它!

      在念完醫學本科后,李文輝先后攻讀了免疫學碩士和病原生物學博士學位。2001年,他來到美國哈佛醫學院從事博士后研究。由于乙肝在美國并不是特別處于疾病譜前端的疾病,資金支持有限,因此李文輝最初從事的是艾滋病病毒研究。

      2003年非典肺炎疫情暴發,為李文輝的研究帶來新的轉折。他和同事們緊張地投入到SARS病毒研究中,當年11月便發表論文,宣布發現SARS病毒的受體ACE2,引起國際同行關注。此后,他們還深入研究了SARS病毒的刺突蛋白受體結合域(RBD),RBD和ACE2的結合,重組ACE2的阻斷作用,以及病毒可能如何利用動物ACE2進行演化等等。

      “這一系列的工作我現在回想起來,還是蠻堅實、蠻有意義的。”李文輝告訴澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者。可惜非典疫情以后,后續制藥的工作也就擱置了。目前來看,新冠病毒和SARS病毒感染在分子和細胞層面的表現沒有本質的不同。

      新冠疫情暴發后,李文輝延續了他慣常的思維,“要做就做難而正確的事,如果大家都做我們就不做了。”他的實驗室一開始就瞄準了新冠病毒容易突變、逃逸中和抗體的特性,認為最好的選擇就是利用ACE2受體開發藥物,“這需要一定的科學洞見,也是基于我們原來研究SARS時和同事們一起嘗試,及經過充分思索的結果。”

      李文輝團隊和合作伙伴華輝安健在短時間內就優化設計和生產出“HH-120分子”,在面對變異毒株時仍具有很強的中和能力。目前開發的霧化吸入劑和鼻噴霧劑已在中國、澳大利亞、南非等地開展臨床試驗,其給藥方式可以適用于孕婦、肝腎功能有問題的患者。

      “從零開始”攻克世紀難題

      雖然SARS病毒研究取得重大突破,但當年的李文輝心里最放不下的還是乙肝病毒研究。“我希望發現基本的科學規律,最好也能解決實際的疾病問題,兩者結合起來最好的例子,可能就是乙肝。”

      乙肝病毒幾乎是世界上最小的病毒,直徑只有40納米,很難捕捉;病毒蛋白也非常復雜,前后4次跨膜,在病毒的感染模式中非常特殊,很難用已有的實驗體系進行研究。全球頂尖科學家歷經四十多年尋找HBV受體,無功而返。

      極高的難度和風險,卻也給李文輝帶來真正的思想智識挑戰的快樂。2007年,他回國加入北生所。作為科技體制改革的試驗田,北生所為實驗室提供長期穩定的研究經費,實驗室主任對課題選擇有絕對的自主權,在考核上實行五年一次的國際同行評估,不必考慮每年必須發多少論文——這正是李文輝向往的科研環境,如果沒有體制機制上的寬容,很難想象他可以像這樣“從零開始”。

      李文輝帶領由嚴歡、鐘國才等組成的年輕團隊堅持不懈,在北生所各有專長的研究中心的幫助下,經過無數個加班加點的日夜努力,乙肝病毒受體 NTCP2012年終于浮出了水面。

      NTCP的發現,也為建立體內感染的動物模型和體外培養的細胞模型鋪平了道路:如今除了樹鼩之外,基因編輯改造猴子的NTCP序列,也可以使其成為感染動物模型;而穩定表達人NTCP的HepG2細胞系,業已成為全球乙肝病毒研究和藥物研發的重要平臺—,大大提高了研究的便利性。

      “因為科學發現能夠賦能你領域里的同行,共同去探索一些新的未知的東西,使大家都能夠做一些新的科學發現,這個還是很重要的。NTCP的發現,我們很高興做到這一點。”李文輝在獲獎后接受媒體群訪時表示。

      臨床治愈乙肝的曙光

      丙肝從病毒發現到臨床治愈,只花了二十年左右的時間,原因是它和乙肝病毒的機制截然不同,“就像拿獵槍打一頭大象和一只兔子的差別,靶點和目標性差很多,兔子藏在地下,地下還有三個窟窿,難度特別大。”

      李文輝介紹,目前治療乙肝的核苷類藥物,主要用于抑制病毒復制,但乙肝病毒藏在細胞核內,很難根治,即便用最好的核苷類藥物,肝臟內仍然存在病毒的往復感染,此過程綿延不斷支持活躍cccDNA池的持續存在,“這是目前很關鍵的治療短板,需要被補上。”另一類干擾素可以使一部分人臨床治愈,但大部分反應和療效不佳。

      李文輝團隊新研發的藥物將堵上病毒感染的“大門”——也就是阻斷病毒和NTCP的結合,同時調動人體免疫,再加上已有的藥物,希望最終可以達到臨床治愈乙肝的效果。

      目前團隊在研的HH-003藥物,已進入了臨床二期試驗階段,有多個試驗在進行。其中,在已初步完成的臨床試驗中, HH-003顯示了良好療效,對乙肝合并丁肝治療效果尤其突出。而類似機制的HH-006采取皮下注射,已開始國外臨床試驗。

      李文輝表示,他們近年來在單細胞水平探索病毒感染的機制,試圖了解清楚每一個關鍵步驟過程是如何發生的:比如每個細胞中HBV的DNA模板分子cccDNA是如何建立的,它的基因表達調控是如何實現的,它的沉默是怎么達到的,在此過程中,病毒感染的內外部因素,是如何維系體系平衡的。這些研究可幫助在臨床中更好地有針對性地組合藥物,實現治療目標。

      “我喜歡追求知道事物的本質,比如在生命科學領域,微生物或病毒感染人體的過程中,在分子層面真正的機制是怎樣的。”李文輝在研究中接觸過許多病毒,無論是HIV、SARS還是HBV病毒,他相信在最根本的層面上,病毒感染和致病機制是共通的,而他所要做的正是發現歸納這些本質的規律,借此指導疾病的防治。

      值得一提的是,美國國立衛生研究院(NIH)于2019年制定了指導意見,將乙肝治愈作為其重要戰略目標,其中特別提到了2012年李文輝實驗室發現NTCP的工作,這些基礎科學的突破,燃起人們治愈乙肝的信心。

      十五年彈指一揮間。李文輝回顧回國后的經驗時說道,創新需要杜絕“想贏怕輸”的心態,“無論是走通這條路,還是發現此路不通,都是在實際的工作里頭,最重要的是堅持實事求是。在對事實建立批判性分析的基礎上,勇于出發探索邊界。”

      他不太喜歡論文“產出”這個概念,“發表論文是希望給別人看的,但真正你自己會知道,在領域里到底前進了沒有,對科學問題的認識邊界一步步向前推進才是有意義的。”

      “我們可能還需要更好的科學,或者更深層的科學,不光是針對某一個疾病,或者某一個領域,而是對于整個生命科學和健康領域帶來顛覆性變化或者極其深遠影響的發現。”談及對未來科學大獎的期待,李文輝舉了DNA雙螺旋和青霉素的發現等例子,“像這樣的發現,希望在我們中國同行里能夠產生。”

       
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